Tác dụng phụ của thuốc nhắm trúng đích (TKI) trong ung thư phổi không tế bào nhỏ và cách xử trí
GS. TS. Mai Trọng Khoa, BSNT. Mẫn Thị Huế, PGS. TS Phạm Cẩm Phương, PGS. TS. Phạm Văn Thái,
Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai
Trường Đại học Y Dược - Đại học Quốc Gia Hà Nội
(Bài tổng quan)
Ung thư phổi là một trong những loại ung thư thường gặp và gây tử hàng đầu do ung thư ở phạm vi toàn cầu. Theo thống kê GLOBOCAN 2022, tại Việt Nam, ung thư phổi đứng thứ ba về tỷ lệ mắc, nhưng đứng hàng đầu về tỷ lệ tử vong trong các loại ung thư, cho thấy đây vẫn là một trong những bệnh ung thư có gánh nặng lớn nhất hiện nay [1].
Ung thư phổi được chia thành hai loại chính là ung thư phổi tế bào nhỏ chiếm 10-15% và ung thư phổi không tế bào nhỏ chiếm khoảng 85% [2].
Trong hai thập kỷ gần đây, sự phát triển của sinh học phân tử đã làm thay đổi đáng kể chiến lược điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ.Việc phát hiện các đột biến gen đặc hiệu như EGFR, cũng như các tái sắp xếp genALK, ROS1 đã mở ra kỷ nguyên điều trị bằng thuốc nhắm trúng đích ức chế tyrosine kinase (Tyrosine Kinase Inhibitors – TKI). Các thuốc này cho thấy hiệu quả vượt trội so với hóa trị truyền thống về tỷ lệ đáp ứng, thời gian sống thêm không tiến triển và chất lượng sống của người bệnh.
Mặc dù thuốc TKI có độ chọn lọc cao và dung nạp tốt hơn hóa chất, các tác dụng phụ đặc trưng vẫn thường xuyên gặp trong thực hành lâm sàng.Việc nhận diện sớm và xử trí phù hợp các tác dụng không mong muốn đóng vai trò quan trọng nhằm đảm bảo tuân thủ điều trị và tối ưu hiệu quả lâu dài.
I. Tổng quan về điều trị nhắm trúng đích
Đột biến gen EGFR xảy ra ở giai đoạn rất sớm và có tỷ lệ khá cao trong ung thư phổi không tế bào nhỏ. Tỷ lệ đột biến gen EGFR ở bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến châu Á là 51,4%, hay gặp hơn ở bệnh nhân không hút thuốc lá (60,7%), nữ giới, trẻ tuổi [3].
Thuốc EGFR-TKI ức chế hoạt tính tyrosine kinase của thụ thể EGFR, từ đó làm gián đoạn các con đường tín hiệu nội bào liên quan đến tăng sinh, biệt hóa và tồn tại của tế bào ung thư.
Các thế hệ của thuốc TKI
- Thuốc TKI thế hệ 1:
Các thuốc TKI thế hệ thứ nhất như Gefitinib và Erlotinib là các chất ức chế cạnh tranh thuận nghịch tại vị trí gắn ATP của thụ thể EGFR. Các thử nghiệm lâm sàng pha III đã chứng minh hiệu quả vượt trội của nhóm thuốc này so với hóa trị ở bệnh nhân NSCLC có đột biến EGFR [4,5].
- Thuốc TKI thế hệ 2:
TKI thế hệ thứ hai, bao gồm Afatinib và Dacomitinib, là các chất ức chế gắn không hồi phục vào EGFR và các thụ thể thuộc họ ErbB. Các nghiên cứu LUX-Lung 3, LUX-Lung 6 và ARCHER 1050 cho thấy hiệu quả cải thiện PFS so với hóa trị hoặc TKI thế hệ 1 [6–8].
- Thuốc TKI thế hệ 3:
Osimertinib là TKI thế hệ thứ ba, được thiết kếđể ức chế chọn lọc EGFR đột biến, bao gồm cả đột biến kháng thuốc T790M, đồng thời ít tác động lên EGFR hoang dại hơn. Nghiên cứu FLAURA cho thấy Osimertinib cải thiện đáng kể PFS và OS so với Gefitinib hoặc Erlotinib khi sử dụng bước một [9,10].
II. Các tác dụng phụ thường gặp của thuốc TKI trong ung thư phổi không tế bào nhỏ
Do các thụ thể tyrosinekinase cũng tham gia vào nhiều quá trình sinh lý bình thường, việc ức chế các con đường này có thể gây ra một số tác dụng phụ đặc hiệu, đặc biệt trên da –niêm mạc, đường tiêu hóa, gan và phổi.
1. Độc tính trên da và niêm mạc
Độc tính da là tác dụng phụ thường gặp nhất của các thuốc TKI, đặc biệt là các thuốc ức chế EGFR, do EGFR có vai trò sinh lý quan trọng trong tăng sinh và biệt hóa tế bào biểu mô da.
Biểu hiện lâm sàng thường gặp gồm:
● Phát ban dạng trứng cá
● Da khô, bong vảy
● Ngứa
● Viêm quanh móng (paronychia)
Tỷ lệ gặp:
Trong nghiên cứu FLAURA, phát ban gặp ở 58% bệnh nhân điều trị bằng Osimertinib, so với 78% ở nhóm Erlotinib hoặc Gefitinib; tỷ lệ phát ban độ ≥3 dưới 1% ở nhóm Osimertinib [9]. Các nghiên cứu với TKI thế hệ 1–2 cho thấy tỷ lệ độc tính da có thể lên tới 60–90% [6].
Mặc dù hiếm khi đe dọa tính mạng, độc tính da là nguyên nhân phổ biến dẫn đến giảm liều hoặc gián đoạn điều trị nếu không được xử trí phù hợp.
Hình 1. Hình ảnh tác dụng phụ viêm quanh móng sau điều trị thuốc TKI
Hình 2. Hình ảnh phát ban dạng trứng cá sau điều trị thuốc TKI
2. Độc tính đường tiêu hóa
Tiêu chảy là tác dụng phụ thường gặp thứ hai của TKI, liên quan đến vai trò của EGFR trong duy trì tính toàn vẹn niêm mạc đường tiêu hóa.
Tỷ lệ gặp:
● Osimertinib: tiêu chảy 58%, độ ≥3 khoảng 2% [9]
● Afatinib: tiêu chảy 90–95%, độ ≥3 10–15% [6,7]
● Erlotinib/Gefitinib: tiêu chảy 30–50% [6]
3.3. Độc tính trên gan
Tăng men gan là tác dụng phụ tương đối thường gặp, đặc biệt trong những tháng đầu điều trị.
Tỷ lệ gặp:
● Osimertinib: tăng AST/ALT 9–15%, độ ≥3 < 1% [9]
Phần lớn các trường hợp tăng men gan không có triệu chứng lâm sàng và hồi phục khi điều chỉnh liều hoặc tạm ngừng thuốc.
3.4. Độc tính phổi – viêm phổi kẽ do thuốc
Viêm phổi kẽ do TKI là biến chứng hiếm gặp nhưng nghiêm trọng.
Tỷ lệ gặp:
● Osimertinib: 3–4% [9]
● EGFR-TKI thế hệ 1–2:1–3% [6]
III. CÁCH XỬ TRÍ TÁC DỤNG PHỤ CỦA THUỐC TKI TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG
Việc xử trí các tác dụng phụ của thuốc nhắm trúng đích (Tyrosine Kinase Inhibitors – TKI) đóng vai trò then chốt trong quá trình điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC). Mặc dù đa số các tác dụng phụ của TKI ở mức độ nhẹ đến trung bình, nếu không được nhận diện sớm và can thiệp kịp thời, các biến cố này có thể dẫn đến giảm liều, gián đoạn hoặc ngừng điều trị, từ đó ảnh hưởng đến hiệu quả lâu dài và chất lượng sống của người bệnh.
Theo khuyến cáo của NCCN và ESMO, việc xử trí tác dụng phụ của TKI cần dựa trên:
● Đánh giá mức độ độc tính
● Nguyên tắc điều trị hỗ trợ sớm
● Điều chỉnh liều hoặc tạm ngừng thuốc khi cần thiết
● Phối hợp chặt chẽ giữa bác sĩ ung bướu, bác sĩ da liễu, hô hấp và điều dưỡng lâm sàng
1. Nguyên tắc chung
● Giải thích cho người bệnh về các tác dụng phụ có thể gặp trước khi bắt đầu điều trị
● Theo dõi sát trong 4–8 tuần đầu, là giai đoạn các tác dụng phụ thường xuất hiện
● Không tự ý ngừng thuốc khi chưa có chỉ định của bác sĩ
● Ưu tiên điều trị hỗ trợ và duy trì liều tối ưu nếu có thể
● Giảm liều hoặc ngừng thuốc tạm thời khi độc tính ảnh hưởng đến sinh hoạt hoặc đe dọa tính mạng
2. Xử trí các độc tính trên da, niêm mạc
2.1. Biểu hiện thường gặp
● Phát ban dạng trứng cá
● Da khô, bong vảy, ngứa
● Viêm quanh móng, nứt kẽ da
● Tăng nhạy cảm với ánh nắng
Độc tính da thường xuất hiện sớm, trong vòng 1–3 tuần đầu điều trị và có thể kéo dài suốt quá trình dùng thuốc.
2.2. Xử trí theo mức độ độc tính
- Độc tính da độ 1
● Tiếp tục dùng TKI với liều hiện tại
● Dưỡng ẩm da thường xuyên bằng kem không mùi, không kích ứng
● Tránh ánh nắng trực tiếp, sử dụng kem chống nắng phổ rộng
● Theo dõi tiến triển trong các lần tái khám
- Độc tính da độ 2
● Tiếp tục hoặc cân nhắc tạm ngừng TKI ngắn hạn nếu triệu chứng ảnh hưởng sinh hoạt
● Sử dụng corticosteroid bôi tại chỗ mức độ nhẹ–trung bình
● Có thể phối hợp kháng sinh bôi hoặc uống nếu nghi ngờ bội nhiễm
● Tư vấn chăm sóc da chuyên biệt
- Độc tính da độ ≥3
● Tạm ngừng TKI cho đến khi cải thiện xuống ≤ độ 1
● Điều trị tích cực với corticosteroid toàn thân khi cần
● Hội chẩn da liễu
● Cân nhắc giảm liều khi dùng lại thuốc hoặc chuyển sang TKI khác nếu tái phát [11,12].
3. Xử trí các độc tính đường tiêu hoá
3.1. Tiêu chảy
Tiêu chảy là tác dụng phụ thường gặp của EGFR-TKI, có thể xuất hiện sớm và kéo dài.
- Tiêu chảy độ 1–2
● Tiếp tục dùng TKI
● Điều chỉnh chế độ ăn: tránh đồ dầu mỡ, cay nóng
● Bù nước và điện giải đầy đủ
● Sử dụng thuốc cầm tiêu chảy (loperamide) sớm
- Tiêu chảy độ ≥3
● Tạm ngừng TKI
● Bù dịch đường uống hoặc đường tĩnh mạch
● Theo dõi điện giải,chức năng thận
● Sau khi cải thiện, cân nhắc dùng lại TKI với liều giảm [11,12].
3.2. Buồn nôn, chán ăn
● Chia nhỏ bữa ăn
● Sử dụng thuốc chống nôn khi cần
● Theo dõi cân nặng và tình trạng dinh dưỡng [11,12].
4. Xử trí độc tính trên gan
4.1. Theo dõi
● Xét nghiệm chức năng gan trước điều trị
● Theo dõi AST, ALT, bilirubin định kỳ, đặc biệt trong 2–3 tháng đầu
4.2. Xử trí
● Tăng men gan nhẹ (<3 lần ULN): tiếp tục thuốc, theo dõi sát
● Tăng men gan vừa (3–5 lần ULN): tạm ngừng TKI, theo dõi, cân nhắc giảm liều
● Tăng men gan nặng(>5 lần ULN): ngừng thuốc, đánh giá nguyên nhân khác và hội chẩn chuyên khoa[11,12].
5. Xử trí độc tính phổi - viêm phổi kẽ do thuốc
5.1. Nhận diện sớm
● Khó thở tăng dần
● Ho khan
● Sốt không rõ nguyên nhân
● Hình ảnh kính mờ lan tỏa trên CT ngực
5.2. Xử trí
● Ngừng TKI ngay lập tức
● Nhập viện theo dõi
● Chụp CT ngực, loại trừ nhiễm trùng
● Điều trị corticosteroid toàn thân liều cao khi xác định viêm phổi kẽ
● Không dùng lại TKI nếu viêm phổi kẽ độ nặng [11,12].
6. Vai trò giáo dục người bệnh và theo dõi lâu dài
● Hướng dẫn người bệnh nhận biết sớm các dấu hiệu bất thường
● Khuyến khích báo ngay khi xuất hiện triệu chứng mới
● Theo dõi sát trong suốt quá trình điều trị
● Phối hợp đa chuyên khoa để tối ưu hóa chăm sóc
LỜI BÀN:
Thuốc nhắm trúng đích TKI đã làm thay đổi căn bản điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến gen, mang lại lợi ích sống còn rõ rệt cho người bệnh. Tuy nhiên, các tác dụng phụ đặc trưng của nhóm thuốc này vẫn thường gặp và cần được theo dõi, nhận diện và xử trí đúng cách.
Việc quản lý tốt tác dụng phụ không chỉ giúp cải thiện chất lượng sống mà còn góp phần duy trì điều trị lâu dài, tối ưu hóa hiệu quả của liệu pháp nhắm trúng đích trong thực hành lâm sàng.
Tài liệu tham khảo
1. Sung H, Ferlay J, Laversanne M, et al. Global CancerStatistics 2022: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(2):107–134.
2. Mai Trọng Khoa (2020). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trịmột số bệnh ung bướu. Nhà xuất bản Y học.
3. Siegelin M.D, Borczuk A.C. Epidermal growth factorreceptor mutations in lung adenocarcinoma. 2014; 94(2):129-37.
4. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib orcarboplatin–paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med.2009;361(10):947–957.
5. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al. Erlotinibversus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients withadvanced EGFR mutation–positive non-small-cell lung cancer (EURTAC). LancetOncol. 2012;13(3):239–246.
6. Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, et al. Phase IIIstudy of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lungadenocarcinoma with EGFR mutations (LUX-Lung 3). J Clin Oncol. 2013;31(27):3327–3334.
7. Wu YL, Zhou C, Hu CP, et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabinefor first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lungcancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6). Lancet Oncol.2014;15(2):213–222.
8. Wu YL, Cheng Y, Zhou X, et al. Dacomitinib versus gefitinib as first-linetreatment for patients with EGFR-mutation–positive non-small-cell lung cancer(ARCHER 1050): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol.2017;18(11):1454–1466.
9. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinibin untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer. N Engl JMed. 2018;378(2):113–125.
10. Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overallsurvival with osimertinib in untreated, EGFR-mutated advanced non-small-celllung cancer. N Engl J Med. 2020;382(1):41–50.
11. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Cell Lung Cancer. Version 5.2025.Fort Washington, PA: NCCN; 2025.
12. Passaro A, Leighl N, Blackhall F, et al. ESMOClinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up ofmetastatic non-small-cell lung cancer. ESMO Open.2023;8(1):100602.